选自:中华妇产科杂志年11月第50卷第11期第-页

作者:杨冬梓、赵晓苗

多囊卵巢综合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)是1种常见的女性内分泌及代谢异常的慢性病,其发病机制复杂,临床表现高度异质性[1]。

PCOS

不仅影响女性生殖健康,还易并发糖尿病、代谢综合征、子宫内膜癌和心血管疾病。在年欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHRE)和美国生殖医学学会(ASRM)共同制定的PCOS诊断标准——鹿特丹标准制定10年后,各著名的生殖医学、内分泌学相关的学术团体和机构包括雄激素过多协会(AndrogenExcessandPCOSSociety,AE-PCOS)[2]、美国国立健康研究院(NationalInstitutesofHealth,NIH)[3]、美国内分泌学会[4]和欧洲内分泌学会[5]等陆续发表了有关的新共识、以及对现行PCOS诊断标准的精确性和可操作性的剖析和新的建议。突出的是,这些共识、建议均强调将PCOS的代谢异常(糖脂代谢异常、代谢综合征、心血管疾病等)等并发症引入PCOS诊治的主流,并引入慢性病管理的理念。PCOS的诊治和研究范畴已经远不止于月经问题和不孕等生殖相关的领域,而是涉及代谢性疾病、心血管疾病以及肿瘤等慢性病的多学科长期管理的领域。对PCOS这个已知其发病与易感基因、环境、生活方式和其他特定因素密切相关的慢性病的诊治,如何利用多学科的理论和实践、结合临床和实验数据以及分子水平的信息实现最大程度的个体化医疗,这既是新的挑战也是激发我们新思考的契机。

一、PCOS患者的多学科全面评估

年由ESHRE和ASRM共同制定的鹿特丹标准[6]涵盖了年NIH专家组提出的PCOS诊断标准和AE-PCOS的诊断标准[7]。我国PCOS诊断的卫生行业标准中的相关内容[8-9]、美国内分泌学会[4]和欧洲内分泌学会[5]的推荐,总体来说依然是以鹿特丹标准为基本框架。相对于NIH标准和AE-PCOS标准,鹿特丹标准更为宽泛,因而纳入了更大范围的患者群,患者的表现型和并发症有了更大的异质性。

PCOS对女性健康的短期(早期)和长期(远期)的影响,包括早期并发症如生殖能力受损和不良妊娠结局、远期并发症如糖尿病、高血脂、高血压等代谢性和心血管疾病以及肿瘤的发生风险增加[10-14]已经得到共识,因此,无论从公共健康管理还是从诊治近期并发症及防控远期并发症的个体化角度来看,对这些有着并发症高危因素的PCOS亚群予以甄别都很有意义。换言之,仅进行鹿特丹标准中诊断所需的有关检查、评估是远远不够的,对患者进行多学科全面评估除了病史的详尽采集外应包括以下几方面。

(一)高雄激素血症的评估

鉴于高雄激素血症与PCOS患者的生殖并发症及代谢异常的密切关系,其的准确判别对于PCOS的准确诊治、以及相关并发症的预测和随访都有重要意义。然而,目前各个相关的学术团体均认为,临床和生化高雄激素血症的关键指标欠统一,需要明确特定人群的诊断界值。

1.临床雄激素过多:

临床雄激素过多可表现为多毛、痤疮或脱发等,可以量化评判的方法只有多毛评分(Ferriman-Gallwayscore,FG评分),而FG评分的界值在不同种族、不同年龄的妇女有差异[15-19],不同的观察者之间也存在主观差异。在同种族同地区以年龄组分层界定雄激素过多的临床表征无疑有益于PCOS表现型的明确。存在的问题是FG评分的执行率尚有限,同时,在繁忙临床工作中进行9个部位评分难免存在个体的评估差异。

2.血中雄激素过高:

血清雄激素的可测定种类包括总睾酮、游离睾酮、雄烯二酮和硫酸脱氢表雄酮等,目前,大多数临床实验室通常采用免疫分析法直接测定总睾酮,但是,大量观察已证实,该检测方法的准确性差,当睾酮浓度较低时误差更明显[5,8-9,11]。

液气相层析串联质谱分析法(liquidchromatographytandemmassspectrometrymethod,LC-MS/MS)可以较为准确地测定女性甾体类激素水平,被确定为甾体类激素测定的“金标准”[5,10-11],LC-MS/MS在欧洲已经应用于临床检测[5]。血清样本经过平衡透析法处理后再用质谱法进行检测也是理想的游离睾酮的测定方法。硫酸脱氢表雄酮和雄烯二酮则仍可用直接免疫测量法测定。17-羟孕酮主要用于鉴别先天性肾上腺皮质增生症,国内常用的测定方法为ELISA法。鉴于目前血清总睾酮仍是PCOS高雄激素血症的一线检测指标[5],如果测定值正常但伴有临床高雄体征时,进一步的生物活性雄激素检测是必要的,比如测定性激素结合球蛋白(sexhormonebindingglobulin,SHBG),然后据此测算游离睾酮指数[5,8-9]。(二)代谢异常的评估

1.糖脂代谢指标的检测:

PCOS患者是糖耐量受损(IGT)和2型糖尿病的高危人群;PCOS患者患妊娠高血压和子痫前期的风险至少为健康妇女的3倍[20-23];妊娠期糖尿病(GDM)在PCOS患者中的绝对风险率达6%~22%,是健康妇女的3~10倍[20-23];虽然PCOS患者心血管事件的发生率是否升高仍未确定[24],但PCOS发生代谢异常及心血管疾病的危险度升高是公认的,且被认为与PCOS表现型相关。相对于非高雄激素表型PCOS患者,高雄激素表型PCOS患者有更高的代谢异常和心血管疾病发生危险率。因此,AE-PCOS关于PCOS的糖代谢异常诊治声明[25]、ESHRE/ASRM关于PCOS的第3个共识[10]、年NIH的PCOS循证医学研讨会报告[3]均建议,对所有PCOS患者都应行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)筛查糖代谢异常;年美国内分泌学会的诊治指南[4]推荐,PCOS患者妊娠前应行体质指数(BMI)、血压及口服葡萄糖耐量测定的评估。以这些共识为基础,我们有理由建议对所有PCOS患者筛查和评估糖脂代谢异常及心血管疾病的风险。

2.评估胰岛素抵抗:

胰岛素抵抗是PCOS最重要的代谢性致病关键因素。PCOS的胰岛素抵抗还独立于肥胖[11]。诊断胰岛素抵抗的困难在于尚无明确的临床操作指南,被视为“金标准”的钳夹试验并非临床常规检查,目前推荐进行OGTT和胰岛素释放试验[4,18,25]。除了空腹胰岛素值和口服葡萄糖胰岛素释放试验外,SHBG被认为是胰岛素抵抗的1个可靠的相关标志[5,18],SHBG还可以作为测算游离睾酮指数的成分。但目前尚无统一的判断胰岛素抵抗的SHBG界值。因为市场供应的不同的试剂盒测得的SHBG值有所不同,造成来自不同观察人群的数据无可比性,而且,在国内SHBG的检测尚未普及。

3.评估心血管疾病患病风险:

任何年龄段的PCOS患者都较其他人群具有更高的心血管疾病危险因素如高血压、血脂异常、糖尿病及肥胖的发生率[5,10,23-25]。胰岛素抵抗则是这些危险因素的共同“土壤”。因此,推荐PCOS患者筛查时进行这些包括胰岛素抵抗在内的危险因素的评估[23,25-30]:血压、血脂水平[包括总胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、非HDL胆固醇、甘油三酯、载脂蛋白B/载脂蛋白A1(ApoB/A1)比值]、腰围、BMI、葡萄糖代谢状态、C反应蛋白(CRP)、吸烟以及早发心血管疾病的家族史。

(三)子宫内膜病变的风险评估

PCOS还被认为与肿瘤发生风险的增加有关[31-33],如子宫内膜癌、卵巢恶性肿瘤和乳腺癌,这些肿瘤的发生风险增加与潜在的激素失平衡和(或)代谢异常致病机制有关。此外,各种潜在的混杂因素的干扰,例如肥胖、2型糖尿病、炎症及代谢综合征等,评定PCOS患者的肿瘤发生风险是十分复杂的。尽管如此,继发闭经的PCOS患者存在更高的子宫内膜增生和子宫内膜癌发生风险已被广为认识。目前尚无最佳预测子宫内膜癌的方法。根据美国癌症协会制定的指南[34],评估是否有子宫内膜癌应该基于异常子宫出血存在的基础上,其他相关的因素有闭经、年龄及子宫内膜的超声影像。

二、PCOS的长期管理

随患病年限延长和年龄增长,PCOS的远期并发症增加。近期已陆续有PCOS远期随访的回顾性资料发表[10,13,26,28],显示在随访或回顾的年份间PCOS患者的代谢性疾病(2型糖尿病、高血压、肥胖、缺血性心脏病、脑血管疾病、高血脂等)的发生率和死亡率均显著高于对照人群,PCOS患者的代谢综合征发生率与年龄和BMI成正比[26,28]。因此,即使PCOS患者已解决了生育问题,其作为慢性病的长期管理和周期性再评估远期并发症风险是很有必要的。已有建议,PCOS患者应每年筛查糖代谢异常及肿瘤的风险[5,16]。对于有高危因素(中心性肥胖、体质量增加、糖尿病及其前期病变等)的PCOS患者更应强调长期管理。

尽管PCOS长期管理的重要性和必要性已有了共识,但仍面临着挑战和难题:

(1)公众对于PCOS作为慢性病的认知和接受度有待普及,公共健康管理的力度和水平仍需要提高。

(2)PCOS长期治疗及其慢性病管理的成本效益分析仍缺乏有力证据。PCOS与同是代谢性疾病的糖尿病、心血管疾病比较,其慢性病长期管理的认知和体系尚未发展成熟。由于PCOS代谢异常的发生机制和发展规律与糖尿病和心血管疾病有差异[10],其长期管理又不能完全照搬一般的代谢性疾病。目前,仍缺乏前瞻性长时间的随访观察性研究明确这种规律。

(3)PCOS干预的模式和依据也有待摸索。自年鹿特丹标准应用后,在同一诊断标准下长期观察PCOS患者的队列研究有了可行性,这类研究的结果将是完善PCOS长期管理的依据。

三、PCOS的多学科“一体化”干预

PCOS患者早期由于月经和生育的问题大多就诊于妇产科或生殖医学科,但其并发症涉及多个学科(内分泌科、心血管科、皮肤科、肿瘤科等),各个专科对PCOS的认知容易受专业视野的局限而未能提供“一体化”的诊治。及早诊治并发症以及长期管理的“一体化”需要多学科的协作或需要具备多学科的学识及诊治能力,这就对专业人员提出了更高的要求。这一点已经引起越来越多学者的重视。近年已经发表PCOS诊治共识或指南的国际学术团体除了妇产科、生殖医学科,还有内分泌科、皮肤科等专业就可见一斑。但给予PCOS患者多学科干预的“一体化”和长期管理格局的形成还有待时日。在这个领域,即使已经是高年资专科医师仍需要继续医学再教育、进行知识更新和提高;各个专科学术团体、卫生健康管理部门(医疗体制)的交流沟通、协调和组织也非常有必要。

综上所述

PCOS是贯穿患者一生的慢性病,其诊治内容牵涉到妇产科、生殖医学科、内分泌科、心血管科、皮肤科和肿瘤科等多个学科。参照学术共识、指南和循证医学证据,在当前我们的临床实践中利用现有的多学科医疗技术手段,对PCOS患者进行多学科长期管理的“一体化”诊疗是必要的,也是可行的。为实现这一点宏观来说即需要有严谨设计和组织的对大样本量PCOS患者及其对照人群的长期随访的前瞻性队列研究结果为依据,需要有各个有关专科学术团体的学术交流、协调和组织,还要纳入公共健康管理体系,而具体的执行更需要有关专科医师的知识理念的更新以及患者的教育。建立PCOS诊治的多学科长期管理体系,我们还有很长的路要走。在新型医学生物工程技术、基因组学、蛋白组学、代谢组学、生物信息学等不断涌现和应用的今天[35-38],我们可以期待未来把这些研究的数据进行整合可以获得完整的PCOS个体机体生物学图像,促进PCOS的多学科“一体化”长期管理。

参考文献:略

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