造血功能障碍性贫血：

是由多种原因引起的造血干细胞增殖、分化障碍和(或)造血微环境发生异常或被破坏,导致外周血胞减少,出现贫血为主要临床表现的一组疾病。

常见的主要有：

1、各种类型的再生障碍性贫血

2、纯红细胞再生障碍性贫血

3、急性造血功能停滞。

再障的特征是：

造血干细胞和(或)造血微环境功能障碍,造血红髓被脂肪替代,导致全血细胞减少。

其临床表现与全血细胞减少的程度有关，主要为：

进行性贫血，易感染或反复感染;有出血倾向或出血;无肝、脾、淋巴结肿大,国内的发病率约为每年4/10万人口。

按发病原因再障分为先天性再障和获得性再障。

1、先天性再障：

又称范科尼贫血(Fanconianemia,FA)为一种进行性骨髓造血功能衰竭伴多种先天性畸形为特征的异质性常染色体隐性遗传性疾病,而通常指的再障是由于各种原因所致的获得性再障。

2、获得性再生障碍性贫血,又分为无明确病因的原发性再障和有病因可寻的继发性再障,两类约各占一半。

继发性再障常见的主要病因有:

1、化学因素：

包括药物和化学物质。其中与再障发病高度相关的有苯及其衍生物、抗肿瘤的细胞毒药物、氯霉素等；化学物质引发的骨髓增生不良有的与剂量有关,有的与个体敏感性相关。

2、生物因素：

再障的发生可能与多种病毒感染有关,其中以肝炎病毒最重要,多发于乙型肝炎或丙型肝炎的恢复期,其他可疑相关病毒还有EB病毒、微小病毒等;

3、物理因素：

骨髓是对电离辐射最敏感的组织,高能γ和X射线、放射性同位素等均可导致DNA的损伤,其骨髓抑制程度与放射量呈剂量依赖性效应。

再障的发病呈明显的异质性,往往是多方面因素作用的结果,目前公认的发病机制是：

造血组织的免疫损伤,T淋巴细胞免疫功能亢进是再障免疫异常的主要表现。

再障的主要病理机制包括:

①免疫机制异常:

临床研究提示部分患者骨髓衰竭的发生与其细胞及体液因素调节异常有关,证据包括:

a.约半数患者T细胞亚群异常：

辅助T细胞/抑制T细胞比值倒置,去除T细胞后体外培养可见细胞集落增加;

b.部分患者造血负调控因子异常：

如细胞毒性T细胞产生过多干扰素-Y、白介素-2、肿瘤坏死因子-a及Fas配体等,这些因子作用于造血细胞,导致细胞周期阻滞,细胞过度凋亡,产生过多NO杀伤自身和其他细胞,最终抑制骨髓造血细胞的增殖;

c.免疫抑制治疗有确切疗效：

所以,免疫功能异常是再障发病常见和重要的因素。

②造血干细胞缺陷:

应用体外细胞培养技术发现再障患者的造血干/祖细胞的数量减少,并有质的异常,增殖分化障碍。

③造血微环境缺陷:

动物模型的研究发现再障的基质细胞分泌的多种细胞因子出现紊乱,影响了造血干细胞的增殖分化。

再障的临床表为：

进行性贫血,出血和感染(伴发热),罕有淋巴结和肝脾肿大。

国内根据其病程及临床表现和血象、骨髓象特征将再障分为急性再障和慢性再障两型。国外主要注重实验室特征将再障依据严重程度分为重型(I型、II型)和轻型(I型、II型)。

①急性再障：

起病急,进展迅速,病程短。贫血呈进行性,常伴有严重出血,出血部位广泛并常有内脏出血；半数以上病例起病时即有感染,严重者可发生败血症。治疗效果差,预后不佳,常在1年内死亡。此型又称重型再障-I型。

②慢性再障：起病缓慢,病程进展慢,病程较长，一般在4年以上。以贫血为主,出血和感染较轻,经恰当的治疗，病情可缓解或治愈，预后较好。此型又称之轻型再障(国外)。

慢性再障病情恶化,血象和骨髓象转变为急性再障的表现,称为重型再障-II型。先天性再障少见,有家族性,贫血多发生在5~10岁,面色萎黄,伴有智力发育缓慢,体格发育障碍,多数患者伴有先天畸形。

1.血象：以全血细胞减少，网织红细胞绝对值降低为主要特征，三系减少的程度各病例有所不同。贫血多为正常细胞性,少数为轻、中度大细胞性。网织红细胞绝对值明显减少。各类白细胞都减少,其中以中性粒细胞减少尤为明显，而淋巴细胞比例相对增多。血小板不仅数量减少,而且体积小和颗粒减少。急性再障时,网织红细胞1%,绝对值＜15x/L；中性粒细胞绝对值常0.5x/L；血小板20x/L；慢性再障血红蛋白下降速度较慢，网织红细胞、中性粒细胞和血小板减低，但各指标较急性再降为高，达不到急性再障的程度。

2.骨髓象：

（1）急性再障：

红髓脂肪变是再障的特征性病理改变，骨髓涂片可见脂肪滴明显增多。多部位穿刺结果均显示有核细胞增生减低。造血细胞（粒系、红系、巨核系细胞）明显减少，早期阶段细胞减少或不见，巨核细胞减少或缺如，无明显病态造血。非造血细胞（包括淋巴细胞、浆细胞、肥大细胞等）相对增多，非造血细胞比例增高，大于50%，淋巴细胞比例可增高达80%。如有骨髓小粒，染色后镜下为空网状结构或为一团纵横交错的纤维网，其中造血细胞极少，大多为非造血细胞。

（2）慢性再障：

病程中骨髓呈向心性损害，骨髓拥有代偿能力可仍有残存散在的增生灶，常因不同的穿刺部位，骨髓象表现不一，需多部位穿刺或进行骨髓活检，才能获得较明确的诊断。多数患者骨髓增生减低,三系或两系减少,巨核细胞减少明显。非造血细胞比例增加,常50%。如穿刺到增生灶,骨髓可表现增生良好,红系代偿性增生，以核高度固缩的“炭核”样晚幼红细胞多见,粒系减少,主要为晚期及成熟粒细胞。骨髓小粒中非造血细胞增加，以脂肪细胞较多见。

3.骨髓活检：

骨髓增生减低,造血组织与脂肪组织容积比降低(0.34)。造血细胞减少(特别是巨核细胞减少),非造血细胞比例增加,并可见间质水肿、出血甚至液性脂肪坏死。骨髓活检对再障的诊断有重要价值。

4,其他检验：

骨髓铁染色可见细胞内、外铁均增加;中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高；体外造血祖细胞培养出现细胞集落明显减少或缺如,外周血红细胞生成素水平增加;骨髓核素扫描可判断整体造血功能。这些检查主要用于不典型病例的诊断,有助于了解患者的发病机制和选择治疗方案。

1,国内再障的诊断标准(年第四届全国再障学术会议修正)：

(1)全血细胞减少,网织红细胞绝对值减少,淋巴细胞相对增多。

(2)骨髓至少1个部位增生低下或重度低下(如增生活跃,须有巨核细胞明显减少及淋巴细胞相对增多),骨髓小粒非造血细胞增多(有条件者应做骨髓活检,显示造血组织减少，脂肪组织增加)。

(3)能除外引起全血细胞减少的其他疾病,如阵发性睡眠性血红蛋白尿症、骨髓增生异常综合征、自身抗体介导的全血细胞减少、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。

再障是一组异质性疾病,不同类型的再障治疗原则和预后不同。诊断为再障后,应再根据患者的临床表现、血象和骨髓象综合分析进行分型,见下表。

表：获得性再生障碍性贫血的分型

除血红蛋白下降快外，须具备下列中的两条：

①网织红细胞:

＜1.0%；

②中性粒细胞:

＜0.5╳/L;

③PLT:

＜20╳/L

①多部位增生减低，三系造血细胞明显减少，非造血细胞相对增多；

②骨髓小粒中非造血细胞相对增多。

①三系或两系减少，至少一个部位增生不良，如增生活跃，则淋巴细胞相对增多，巨核细胞明显减少；

②骨髓小粒中非造血细胞增加。

注：慢性再障病程中如病情恶化，临床、血象及骨髓象与急性再障相同，则为重型再障Ⅱ型。

2.国外再障诊断标准(Camitta提出的标准)：

（1）重型再障:

①骨髓细胞增生程度正常的25%;如正常的50%则造血细胞30%；

②血象须具备：中性粒细胞0.5x/L、校正的网织红细胞数1.0%、血小板20×/L三项中的两项。若中性粒细胞0.2x/L为极重型再障。

（2）轻型再障:

①骨髓增生减低;

②全血细胞减少。

3.鉴别诊断

本病需与下列全血细胞减少的疾病进行鉴别。

(1)阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH):

PNH是获得性克隆性疾病,与再障关系密切，可相互转化。不发作PNH与再障表现相似,但PNH出血及感染均较轻，中性粒细胞碱性磷酸酶积分不增高；网织红细胞绝对值常高于正常,骨髓中红系增生较明显;细胞内、外铁均减少；经溶血性疾病的实验室检查(如流式细胞术检出CD55和CD59的表达缺陷）可确诊。

(2)骨髓增生异常综合征(MDS):

MDS是一种造血干细胞克隆性疾病,外周血象可呈全血细胞或二系、一系细胞减少，需与再障鉴别。MDS以病态造血为特征。

(3)其他疾病:

骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病、骨髓转移癌、巨幼细胞性贫血、脾功能亢进等疾病都可有外周血的三系减少,但患者体征(如脾大、淋巴结肿大.骨压痛)、外周血象(如出现幼稚红细胞和幼稚白细胞)和骨髓象(如有肿瘤细胞、白血病细胞）特征都与再障明显不同。