孕期服用二甲双胍对血糖正常合并高胰岛素血_卵巢囊肿切除

孕期服用二甲双胍对血糖正常合并高胰岛素血

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摘要

目的探讨孕期服用二甲双胍对血糖正常但合并高胰岛素血症的多囊卵巢综合征(PCOS)妇女妊娠结局及妊娠期并发症的影响。

方法

选取重庆医院年1月至年12月收治的例血糖正常但合并高胰岛素血症的妊娠期PCOS患者，分为2组，治疗组孕期进行二甲双胍治疗，对照组进行生活方式干预，比较2组间妊娠结局、妊娠期并发症、分娩期并发症、首次剖宫产率以及所产新生儿身长、胎龄、体重、血糖。

结果

与对照组相比，治疗组早期妊娠损失(23.8%对6.0%,P＝0.)、胚胎停育(23.8%对4.5%,P＝0.)、胎膜早破(21.3%对8.1%,P＝0.)发生率显著降低。其余妊娠期并发症、首次剖宫产率、新生儿身长、血糖及体重、其他不良妊娠结果，2组间差异均无统计学意义(P0.05)。

结论

PCOS患者妊娠期间服用二甲双胍能有效降低早期妊娠损失、胚胎停育、胎膜早破发生率，改善妊娠结局，对新生儿身长、体重及血糖没有影响，安全性高，未见明显不良事件。

多囊卵巢综合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)是一种育龄期妇女常见内分泌疾病，由遗传和环境因素共同导致，不同人群的发病率报道亦有不同，我国育龄人群PCOS患病率为5.61%[1,2]。该病临床表现复杂且伴有多种代谢异常，胰岛素抵抗虽然不是PCOS的诊断标准，但却是代谢异常程度的重要决定因素，约有50%～70%的PCOS患者存在胰岛素抵抗[3]。有研究显示，高胰岛素血症是PCOS患者早产的独立危险因素，是妊娠期并发症的高发原因，使首次剖宫产率升高，新生儿并发症增多[4]。改善胰岛素抵抗可以改善排卵，恢复排卵性月经周期[5]。伴有肥胖的PCOS患者胚胎质量欠佳，不孕率更高，诱导排卵治疗效果欠佳，生殖辅助治疗成功率、妊娠率及活产率均不高，患者多出现流产，同时妊娠期并发症的发生率明显升高[6]。

指南推荐所有PCOS患者的基础治疗为生活方式干预，然而，对伴有肥胖的PCOS患者疗效有限[7]。一般认为，妊娠本身就是一种应激性的临床环境，其通过诱导生理性胰岛素抵抗来保证胎儿-胎盘营养物质的优先连续供应，这种情况意味着糖代谢受损的额外风险。这一认识导致了许多关于胰岛素增敏剂，尤其是二甲双胍用于PCOS患者的相关研究。由于人种、饮食文化、生活习惯等的不同，国内有关PCOS患者在孕期接受二甲双胍治疗对其妊娠结局影响的相关报道较少，且药物是否导致新生儿相关不良事件未见报道，未见合并单纯高胰岛素血症但血糖正常的PCOS患者的妊娠治疗推荐。本研究通过队列研究，旨在探讨二甲双胍对合并单纯高胰岛素血症的PCOS妇女妊娠结局及妊娠期并发症的影响。

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对象和方法

一、对象年1月至年12月于重庆医院生殖内分泌门诊就诊的血糖正常合并高胰岛素血症的妊娠期PCOS患者共例，年龄20～40岁。排除标准：其他代谢性、免疫性疾病、近期使用其他药物、流产、过去6周内分娩和过去6个月内哺乳，配偶患有弱精症。二、方法

1．分组：

分为治疗组和对照组。(1)治疗组：妊娠前已持续使用二甲双胍治疗或妊娠时接受二甲双胍治疗，共67例。二甲双胍剂量根据患者身高、体重、胰岛素水平、对药物敏感性、耐受程度，为每日1～2g不等。采用盐酸二甲双胍片(格华止，中美上海施贵宝制药有限公司)。服药时间为至少孕期的前6周用药，患者对用药知情同意，并签署同意书。(2)对照组：孕期进行生活方式干预，共63例。若2组患者妊娠期间出现高血糖，均加用胰岛素治疗。研究通过重庆医院伦理委员会同意(批准号44号)，并注册临床试验号(ChiCTR-OIC-)。2．观察指标：比较2组患者妊娠期糖尿病、妊娠期肝内胆汁淤积症、妊娠期高血压、胚胎停育、自然流产、妊娠早期损失、产伤、首次剖宫产、新生儿并发症发生例数，测定患者所产新生儿身长、体重、血糖，血糖为出生后1h内足跟血糖。随访有无严重不良事件发生，严重不良事件定义为母亲或子女的致命事件，威胁生命安全的并发症，或需要长期住院治疗的事件。3．诊断标准：

PCOS诊断采用年多囊卵巢综合诊断中华人民共和国卫生行业标准[8]。妊娠期糖尿病诊断采用年中国2型糖尿病防治指南[9]。妊娠期血糖正常定义为75g口服葡萄糖耐量试验中，同时满足空腹血糖5.1mmol/L，1h血糖10.0mmol/L，2h血糖8.5mmol/L。妊娠期高血压诊断采用年妊娠期高血压疾病诊治指南[10]。妊娠期肝内胆汁淤积症诊断采用年妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南[11]。早产诊断标准见年早产临床诊断与治疗指南[12]。胚胎停育采用超声诊断。非妊娠状态下高胰岛素血症定义为75g葡萄糖的胰岛素释放试验中空腹胰岛素水平高于正常值2～5倍，或最高值超过空腹胰岛素水平的10倍以上，或胰岛素分泌延迟、高峰后移至min，或胰岛素水平min时仍不能回落至空腹水平[13]。

三、统计学处理方法

用SPSS23软件进行统计学分析，计数资料用n(%)表示的资料采用χ2检验，计量资料用Mean±SD表示，符合正态分布的资料采用t检验，不符合正态分布的资料采用Mann-WhitneyU检验。P0.05为差异有统计学意义。

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结果

一、妊娠结局及妊娠期并发症治疗前，治疗组和对照组的基线特征具有可比性(表1)。治疗后，治疗组胚胎停育(4.5%对23.8%，P＝0.)、胎膜早破(8.1%对21.3%，P＝0.)发生率明显低于对照组，早产、流产、首次剖宫产率、新生儿呼吸窘迫和妊娠期并发症，与对照组相比差异无统计学意义(P0.05)。治疗组中，既往有流产史者占该组患者的61.2%，对照组中，该比例为54.0%。与对照组患者相比，治疗组首次妊娠患者早期妊娠损失率差异无统计学意义(P0.05)，而发生本次早期妊娠损失率(23.8%对6.0%，P＝0.)、既往有不良妊娠史患者发生早期妊娠损失率(23.5%对0%，P＝0.)差异均有统计学意义(表2)。2组患者在整个治疗过程中未见不良反应。二、所产新生儿的一般资料2组患者去除不良妊娠结局后，获得胎儿出生1h内资料，其中治疗组62例，对照组46例，双胎取平均值，治疗组和对照组胎儿体重水平[(.2±.8)g对(.6±.3)g,P＝0.]、身长[(49.5±1.9)cm对(49.1±2.6)cm,P＝0.]、血糖水平[(3.7±1.3)mmol/L对(3.7±1.2)mmol/L,P＝0.]差异均无统计学意义(表3)。

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讨论

PCOS临床表现复杂且伴有多种代谢异常，代谢紊乱对女性生殖功能及围产期产生巨大影响[14]。PCOS的发病机制中，胰岛素抵抗和高雄激素血症起重要作用，循环中的胰岛素不仅使卵巢进一步分泌雄激素，同时降低肝脏合成性激素结合球蛋白，导致高雄激素血症[15,16,17]。胰岛素抵抗可以通过破坏窦卵泡的发育，干扰垂体性腺轴，使患者出现慢性不排卵[18]。当罹患PCOS的妇女怀孕时，她们将面临在妊娠的前3个月中妊娠损失大增的风险[19]。高胰岛素血症会加重PCOS患者的表型特征、生殖内分泌及代谢紊乱，进一步导致生育能力下降[3]。二甲双胍是一种多效药物，通过增加胰岛素的敏感性，降低胰岛素水平。即使二甲双胍能通过胎盘，在脐带血中以治疗浓度存在，但是尚无关于其致畸形的报道[20,21]。

二甲双胍对正常的血糖水平无影响，能有效改善胰岛素抵抗，降低胰岛素水平。国外研究认为，二甲双胍用于妊娠期PCOS患者，可有效减少妊娠期并发症及不良妊娠结局[22]。本研究评估了二甲双胍用于无高血糖的单纯胰岛素抵抗妊娠期PCOS患者，观察其对产妇及新生儿的安全性，能否改善PCOS疾病本身导致的不良妊娠，降低并发症的发生率，以及对新生儿身长、体重、血糖的影响。研究表明，妊娠期间服用二甲双胍可减少PCOS患者早期妊娠损失[23]。本研究发现，与未接受二甲双胍治疗的患者相比，孕早期接受二甲双胍治疗可以显著降低PCOS妇女早期妊娠损失率。需要注意的是，治疗组患者在接受二甲双胍治疗前有61.2%发生不良妊娠。既往有不良妊娠史或人工流产史的PCOS患者，因拥有导致子宫内膜疾病的产妇因素，使早期自然流产的风险增加，出现早产、流产、低出生体重儿的风险更高[24,25]。本研究发现，既往有流产史的患者，二甲双胍治疗使其早期妊娠损失率较对照组明显降低。PCOS患者由于排卵障碍，自然受孕困难，部分患者需选择辅助生殖技术帮助受孕，这些妇女可能有更严重的PCOS，本研究中她们在2组的分布是相等的。在辅助生殖过程中，胰岛素抵抗会损害胚胎和影响植入胚胎的发育[26]。二甲双胍通过磷酸化上游激酶LKB1激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activatedproteinkinase,AMPK)调节糖代谢，AMPK信号通路可经多种途径对抗应激，在植入过程中起着至关重要的作用[27,28]。本研究发现，与生活方式干预相比，二甲双胍使PCOS患者胚胎停育发生率显著降低，差异有统计学意义。本研究比较了孕期服用二甲双胍(治疗组)和生活方式干预(对照组)胎膜早破的发生率，结果提示服用二甲双胍能显著减少患者出现胎膜早破。胎膜早破是一种常见的分娩期并发症，若不能及时处理，可能导致感染、胎儿窘迫、死产等并发症，未足月胎膜早破是早产的主要原因，其发病机制复杂，目前暂无有效预防其发生的方法，严重威胁患者及新生儿的生命安全[29]。本研究还发现，PCOS患者孕期接受二甲双胍治疗并不能降低妊娠期并发症的发生率。二甲双胍作为一种全球通用的抗糖尿病药物，可用于妊娠期糖尿病患者，但并不能降低PCOS患者妊娠期糖尿病的发生率。有学者认为，二甲双胍能显著减少妊娠期并发症，而不影响雄激素水平[30]。而一个大型的随机对照试验研究表明，妊娠期使用二甲双胍或胰岛素，妊娠期高血压的患病率并没有差异[31]。对此，尚不能提出明确的解释，妊娠期并发症可能有不同的发病原因，从而对治疗有不同的反应。二甲双胍对胎儿体重的影响一直有争议。本研究中治疗组和对照组患者所产新生儿的体重并没有差异。既往也有研究发现，孕期暴露于二甲双胍对胎儿出生时体重没有影响，6个月时体重出现差异，4岁时母体孕期使用二甲双胍组的体重指数较对照组明显升高，超重或肥胖的患病率增加[32]。但该研究中，2组儿童母乳喂养期以外的营养状况信息不明，且未提及2组孕产妇孕前体重是否具有可比性，不能排除饮食方式、孕妇体重对其胎儿体重指数的影响。本研究还观察了胎儿出生时胎龄、体重、身长、血糖，2组比较差异均无统计学意义。二甲双胍对胎儿将来罹患肥胖症是否有影响，需要多中心长时间随访的大规模研究来进一步探讨。通常，孕6周后使用超声多普勒探头可探及胎心及胚芽，对于自末次月经6周以上未见胚胎者，则怀疑其妊娠失败，故本研究中治疗组患者至少服用二甲双胍至孕期第6周，发现胎心胚芽后可考虑停药。PCOS患者妊娠早期胰岛素分泌明显增加，更容易出现高胰岛素血症状态，不仅增加患者向妊娠期糖尿病方向发展趋势，而且更容易导致不良妊娠结局。但目前关于二甲双胍是否对胎儿将来体重产生影响存在争议，国外多项研究均采用仅妊娠早期使用二甲双胍治疗。而为探究二甲双胍对PCOS患者妊娠期并发症的影响，则需要采用不同的治疗方式，孕妇在整个妊娠期均需采用二甲双胍治疗。本研究中，治疗组服用二甲双胍时间为6周乃至生产时，治疗时间不等，且样本量小，分组分析后无统计学意义，需多中心、大规模的研究来进一步探讨。综上所述，PCOS患者孕期使用二甲双胍治疗，耐受性良好，能有效减少不良妊娠结局及分娩期并发症，未发现严重不良事件，证实其安全性可靠。二甲双胍价格低，可耐受，而且可广泛使用，但若作为常规应用，有关其对胎儿体重的影响尚存在争议，仍需进一步探讨。

参考文献（略）